Биохимия и клеточная физиология миокарда и мембран

ОБРАЗОВАНИЕ ЭНЕРГИИ ДЛЯ СОКРАЩЕНИЯ

Основными субстратами для энергообразования в миокарде являются свободные жирные кислоты, глюкоза и лактат. В покое натощак на мета­ болизм свободных жирных кислот расходуется 60 % поглощаемого мио­ кардом кислорода (27 мл/мин, или 0,09 мл/мин/г), 23 % глюкозы, 11 % лактата и 1 % пирувата. При физической нагрузке метаболизм свободных жирных кислот возрастает, в то время как при гипоксии или ишемии основным субстратом служит либо глюкоза, поступающая в клетки из­ вне, либо внутриклеточный гликоген.

Образование энергии включает 3 основных этапа.

I этап — межуточный обмен, в результате которого происходит образо­ вание субстратов окисления для их последующей метаболизации в цикле трикарбоновых кислот.

Свободные жирные кислоты транспортируются кровью либо в соедине­ нии с альбумином, либо в виде триглицеридов. В стенке капилляра три- глицериды расщепляются липопротеинлипазой с образованием свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты пересекают клеточную мемб­ рану и в цитоплазме взаимодействуют с коэнзимом А (КоА) с образовани­ ем ацетил-КоА. На эту реакцию расходуется 1 молекула АТФ, что является одной из причин уменьшения утилизации жирных кислот в условиях дефи­ цита АТФ при ишемии. Ацетил-КоА откладывается в цитоплазме в виде липидных капель либо в соединении с карнитином пересекает мембрану митохондрий. Жирные кислоты с короткой цепью проходят в митохондрии в неизмененном виде. В митохондриях жирные кислоты подвергаются р- окислению с поэтапным отщеплением содержащих 2 атома углерода моле­ кул ацетил-КоА и одновременным освобождением 4 атомов водорода (Н). Первоначальный захват жирных кислот сердцем в значительной степени зависит от их содержания в артериальной крови и не имеет порога.

Глюкоза пересекает мембрану кардиомиоцита с помощью переносчи­ ка. Этот процесс зависит от ее вне- и внутриклеточной концентрации. Пороговый уровень глюкозы в крови — 4 ммоль/л, причем инсулин сни­жает этот порог и увеличивает поглощение глюкозы клеткой. Путем гли­ колиза из одной молекулы глюкозы в анаэробных условиях образуются 2

молекулы пировиноградной кислоты (пирувата), 2 молекулы АТФ и 4 атома Н. Пируват затем подвергается окислительному декарбоксилирова- нию с помощью пируватдегидрогеназы с образованием ацетил-КоА.

Механизм, с помощью которого лактат попадает в клетку, не ясен. Лактат превращается в пируват с помощью лактатдегидрогеназы с после­ дующим образованием ацетил-КоА. В норме сердце поглощает лактат. Его продукция указывает на патологическое усиление анаэробного обмена, так как в случае отсутствия кислорода пируват, образующийся из глюко­ зы или гликогена путем гликолиза, не способен превращаться в ацетил-КоА и метаболизироваться в цикле трикарбоновых кислот, а превраща­ ется в лактат.

Регуляция утилизации субстратов миокардом довольно сложна. Основным субстратом являются жирные кислоты, так как образование из них ацетил- КоА ингибирует пируватдегидрогеназу и тем самым препятствует метабо­ лизму глюкозы и лактата. Образование цитрата в цикле трикарбоновых кис­ лот ингибирует фосфофруктокиназу, которая является одним из ферментов гликолиза. В условиях гипоксии и дефицита АТФ, необходимого для обра­ зования ацетил-КоА из жиров, происходит стимуляция гликолиза (эффект Пастера), который, однако, не в состоянии обеспечить достаточный син­ тез АТФ. Более того, развивающийся ацидоз ингибирует фосфофруктокиназу.

II этапом образования энергии является цикл трикарбоновых кислот (цикл
Кребса), который заключается в аэробном окислении в матриксе мито­
хондрий ацетил-КоА — ключевого промежуточного соединения в метабо­
лизме всех основных питательных веществ. В серии из 10 реакций ацетил-
КоА постепенно окисляется до углекислого газа с одновременным отщеп­
лением дегидрогеназами атомов Н, которые в виде НАДН и ФАДН₂ ста­
новятся субстратами (донорами электронов) в реакции дыхательной цепи.
Таким образом, в результате цикла Кребса происходит перенос энергии
связи субстратов в свободную энергию атомов Н. В итоге на 2 молекулы
пировиноградной кислоты, образующихся из каждой молекулы глюкозы,
приходит 2 молекулы углекислого газа, 16 атомов Н и 2 молекулы АТФ.

III   этап образования энергии — окислительное фосфорилирование. Обра-
зовавшиеся на предыдущем этапе атомы Н субстрата переносятся с помо­
щью НАДН и системы ферментов внутренней мембраны митохондрий, так
называемой дыхательной цепи, к кислороду. При этом происходит после­
довательное отщепление электронов (е^-) и образование Н⁺, которые по­
парно переходят через мембрану во внутриклеточную среду. Электроны пос­
ледовательно переносятся через ряд окислительно-восстановительных фер­
ментов и переносчиков дыхательной цепи и в конце концов присоединя­
ются к последнему переносчику (цитохрому с₃), который окисляется моле­
кулой кислорода. При этом каждый атом О принимает 2 электрона (е~) и
присоединяет 2 протона Н⁺, образуя молекулу воды (2е~ + 1/2 6₂ - 0²~ +
2Н⁺ -> Н₂0). При каждом перемещении Н⁺ в мембране нарастает электро­
химический градиент протонов, который состоит из 2 составных частей —
разницы в концентрации Н⁺ (то есть рН) и разницы в электрических

потенциалах. Энергия этого градиента является движущей силой процесса синтеза АТФ, в ходе которого происходит обратное перемещение протонов Н⁺ по направлению градиента, то есть внутрь митохондрии. Каждые 2 пере­ несенных протона осуществляют синтез 1 молекулы АТФ. Точный меха­ низм образования АТФ из АДФ и неорганического фосфата неизвестен. Та­ ким образом, синтез АТФ, то есть аэробное фосфорилирование, сопряжен с реакциями переноса е~ в дыхательной цепи. На синтез АТФ расходуется 44 % энергии, образующейся при реакции водорода с кислородом. Осталь­ ная энергия выделяется в виде тепла. Образующиеся внутри митохондрий молекулы АТФ переносятся наружу, обмениваясь на молекулы АДФ.

В итоге из 1 молекулы глюкозы, метаболизировавшейся до углекисло­ го газа и воды, образуется 24 атома Н и 38 молекул АТФ, причем 36 (95 %) - исключительно в присутствии кислорода. При метаболизме жир­ ных кислот выход энергии составляет 8 молекул АТФ на 1 атом углерода. Например, при окислении 1 молекулы стеариновой кислоты образуется 104 атома Н и 138 молекул АТФ.

Кроме АТФ, энергия накапливается также в виде высокоэнергетичес­ ких фосфатных связей молекулы КФ:

Для ее расходования на сокращение необходимо, однако, обратное пре­вращение КФ в АТФ. В отличие от скелетной мышцы, в миокарде КФ содержится относительно мало.

Энергия, аккумулированная в виде АТФ, используется для мышечного сокращения, поддержания градиентов ионов и целостности клеточных структур. Эффективность механической работы сердца в целом, то есть отношение энергии, затрачиваемой на изгнание определенного объема крови, против сопротивления, создаваемого давлением в аорте, к энер­ гии, освобождающейся при потреблении кислорода, составляет 12 % в покое и 18—25 % при физической нагрузке.